Alteración en las vías moleculares del zinc en el circuito cardiopulmonar derecho, en condiciones de hipoxia hipobárica

Resum

La hipoxia hipobárica es una condición que ocurre a grandes altitudes (>2.500 metros sobre el nivel del mar) donde disminuye la presión atmosférica y la presión parcial de los gases, siendo particularmente la reducción de la presión parcial del oxígeno, la cual puede llegar a valores inferiores a 75 mmHg. Una de las primeras respuestas para compensar esta disminución es la contracción vascular pulmonar, que permite optimizar el intercambio gaseoso, lo que se conoce como vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH). Sin embargo, la exacerbación de esta respuesta fisiológica produce un remodelado vascular y una hipertrofia del ventrículo derecho (HVD) que se ha asociado con el desarrollo de patologías como la hipertensión pulmonar de altura (HPA), entre otras. En Sudamérica una gran parte de la población está sometida a condiciones de hipoxia hipobárica, de forma crónica (HC) por residir de forma permanente en altura, y por trabajo que implica una exposición intermitente a gran altura (HIC). Muchas de estas personas trabajan o residen en zonas de minería en gran altura, desconociéndose el impacto de los metales en las alteraciones provocadas por la hipoxia. En condiciones de hipoxia aguda, se ha implicado al Zn en una vía de señalización vasoconstrictora, pero se desconoce su impacto en el sistema cardiopulmonar bajo exposición crónica. Objetivos. En esta Tesis Doctoral el objetivo fue determinar en un modelo experimental en rata de HIC y HC el efecto de la administración con Zn sobre el daño cardiopulmonar y oxidativo analizando la vía de señalización HIF2a/MTF-1/MT/ZIP12/PKCe. Metodología. Se utilizaron ratas Wistar, expuestas a hipoxia en una cámara hipobarica que simulaba los 4600 metros de altura sobre el nivel de mar, de forma crónica (HC; n=16) o intermitente (2 días de hipoxia/2 días de normoxia; HIC; n=16), y un control normoxico (control del nivel del mar; NX; n=16). Cada grupo se subdividió para recibir solución de sulfato de Zn al 1% (z) o solución salina (s), administrado por vía intraperitoneal. Se midieron los niveles de Zn en plasma, tejido pulmonar y riñón. Además, se determinaron: el peso corporal, el nivel de hemoglobina, la HVD, el remodelado de arteria pulmonar, la expresión de proteínas de HIF2a/MTF-1/MT/ZIP12/P47PHOX/ y peroxidación lipídica en el pulmón y los niveles de dimetilarginina asimétrica (ADMA) en plasma. Resultados. En los grupos HIC y HC con respecto a NX se observó: 1) una disminución de Zn plasmático y pulmonar, pero un aumento en riñón independiente de la administración con Zn; 2) una disminución del peso corporal, un aumento de hemoglobina, sin efectos de la administración de Zn; 3) desarrollo HVD y remodelado vascular con aumento en el número de células, exacerbados por la administración de Zn en grupo HIC; 4) hay una sobrexpresión inducida por la hipoxia de MTF-1, ZIP12 Y PKCe, pero sin efecto de la administración de Zn; HIF2a y MT solo se modificaron por la hipoxia en presencia de Zn; 5) en condiciones de hipoxia hay una mayor peroxidación lipídica y la expresión de la forma activa P47PHOX, siendo esta última más elevada por el Zn; 6) La hipoxia aumentó los niveles de ADMA en plasma independiente de la administración de Zn. Conclusiones. La hipoxia hipobárica (HC y HIC) produce una desregulación de la vía del Zn (HIF2a/MTF1/MT/ZIP12/PKCe) incrementando el estrés oxidativo, a través de la activación de la NADPH oxidasa, lo que conduce al desarrollo de daño cardiopulmonar derecho. En condiciones de hipoxia intermitente el zinc exacerba el remodelado pulmonar y HVD, probablemente a través de un aumento radicales libres. Palabras Claves: estrés oxidativo, hipoxia hipobárica, hipertrofia ventricular derecha, remodelado de arteria pulmonar y zinc.