Biomarcadores mitocondriales sanguineos en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada

Resumo

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo conservada (ICFEp) es una enfermedad relacionada con las comorbilidades y el envejecimiento. Se considera un trastorno proinflamatorio y vinculado a la disfunción mitocondrial. Se desconocen las alteraciones mitocondriales asociadas a las fases aguda y crónica de este proceso. Alteraciones en la cadena de transporte de electrones pueden variar los niveles de las ROS cuyos daños están relacionados con la insuficiencia cardíaca. Alteraciones en reguladores clave de la mitofagia, la apoptosis y en el ADN mitocondrial, agravan la disfunción miocárdica. Estas alteraciones pueden generar cambios en los niveles de los diferentes metabolitos que pueden servir como indicadores del estado de la ICFEp. El objetivo es encontrar biomarcadores mitocondriales y del metabolismo celular en pacientes ancianos con ICFEp aguda y crónica. En este trabajo se han estudiado biomarcadores de sangre periférica en un grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICCFEp) comparados con dos grupos control de igual proporción de sexos, uno emparejado por edad y el otro de jóvenes. A raíz de los resultados, decidimos estudiar los biomarcadores en un grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca aguda (ICAFEp) y al menos 3 meses después, en fase crónica. Se compararon con dos grupos control, uno con individuos de la misma edad y otro de jóvenes, ambos con la misma proporción de sexos. Los pacientes con ICCFEp presentaban una mayor proporción de delecciones y de copias del ADNmt que en los grupos control. El aumento de la expresión TFB2M puede ser responsable de estos cambios. La expresión del factor clave de la mitofagia PRKN es menor en los pacientes, mientras que la subunidad del complejo I (NDUFS3) es mayor, con un desequilibrio entre las subunidades matriz/membrana, acumulándose mitocondrias viejas con anomalías en la cadena respiratoria. No se observó un aumento de ROS en los pacientes debido a la alta expresión observada del antioxidante SOD2. Encontramos un aumento de la expresión de LDHA, pero no de LDHB, lo que sugiere una glucólisis compensatoria. Los controles ancianos sanos tenían valores intermedios en la mayoría de los análisis, sugiriendo que la ICCFEp es un proceso de envejecimiento exacerbado. Al comparar la ICFEp en fase aguda y crónica, encontramos que en la ICAFEp tienen una mayor producción de superóxido mitocondrial y un aumento de la masa mitocondrial. Mostraron un menor número de copias de ADN mitocondrial y una menor expresión de LDHB. En cambio, los niveles de LDHA se mantuvieron estables en ambas fases. El nivel de lactato se mantuvo elevado con respecto a la fase crónica. La ICCFEp se caracteriza por una drástica reducción del formiato. Estos datos sugieren que durante la ICAFEp la glucólisis se incrementa y aumenta el lactato debido a la baja expresión de la LDHB, mientras que en la ICCFEp, al aumentar la expresión de LDHB, se reducen los niveles de lactato. En conclusión, al comparar los pacientes con ICCFEp con ancianos y jóvenes sanos muestra que los individuos con ICCFEp tienen mitocondrias viejas y con anomalías debido a alteraciones en factores relacionados con la replicación y transcripción del ADN mitocondrial y de los reguladores clave de la mitofagia. La activación de mecanismos compensatorios ante una función respiratoria mitocondrial anormal conduce a la idea de que la ICCFEp es un proceso de envejecimiento exacerbado. Por otro lado, los ancianos en etapa aguda de ICFEp tienen mitocondrias "congestivas" con mayor masa y ADNmt normal, con un incremento de las ROS. Además, la expresión de LDHB y el nivel de lactato muestran un fenotipo glucolítico exacerbado, que se recupera en la fase crónica. Por el contrario, el aumento de ADNmt y la reducción del formiato son marcadores de fase crónica. Esta parte del estudio muestra los mecanismos de adaptación a la ICAFEp y para contrarrestarlos posteriormente en la ICCFEp.