Papel de la amidohidrolasa de ácidos grasos en el desarrollo de la glándula mamaria adulta y en cáncer de mama.

Resumen

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en el mundo (Organización Mundial de la Salud, 2020). Gracias al diagnóstico precoz y a la aparición de terapias dirigidas para los subtipos mayoritarios, el pronóstico de las pacientes con cáncer de mama en etapa temprana ha mejorado notablemente en los últimos años. Sin embargo, la existencia de subtipos tumorales para los cuales no hay terapia dirigida (o que presentan resistencia a la misma), así como la enfermedad metastática, hoy considerada incurable, suponen desafíos clínicos que hacen necesaria la búsqueda de nuevas terapias y herramientas de cribado para identificar a las pacientes con mayor probabilidad de sufrir una enfermedad más agresiva. En este contexto, conocer los mecanismos moleculares que gobiernan el desarrollo de la glándula mamaria adulta y que se ven alterados durante la formación y progresión del cáncer de mama puede resultar de extrema utilidad para entender la biología que subyace a los fenotipos tumorales más agresivos y así poder desarrollar nuevas herramientas para su abordaje en la clínica. El sistema endocannabinoide (SEC) es un sistema de comunicación celular que se encuentra implicado en el control de múltiples procesos biológicos. Este sistema está formado por unos receptores de tipo GPCR (los receptores cannabinoides), sus ligandos endógenos (los endocannabinoides) y las enzimas encargadas de la síntesis y degradación de estos últimos. Numerosos estudios han descrito alteraciones en la expresión de uno o varios de estos componentes en modelos de cáncer al compararlos con tejido sano, sin embargo, el significado de estas alteraciones ha sido rara vez abordado. Debido a que el SEC controla procesos celulares tan importantes en la biología del cáncer como la proliferación, la diferenciación y la muerte celular, su posible participación en los procesos tumorales es una cuestión muy relevante cuya respuesta podría tener importantes implicaciones traslacionales. La amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH) es una de las enzimas encargadas de la degradación de los endocannabinoides y, como tal, una de las principales reguladoras de la disponibilidad y la actividad biológica de los mismos. Como aproximación al estudio del papel del SEC en el cáncer de mama, el trabajo de esta tesis se centra en responder cuál es el papel de FAAH en el desarrollo de la glándula mamaria adulta y en cáncer de mama. Los resultados generados por este trabajo apuntan a que FAAH juega un papel importante como impulsor de la diferenciación celular tanto en la mama sana como transformada. En primer lugar, encontramos que (i) los niveles de expresión de esta enzima aumentan durante la diferenciación de las células luminales de la glándula mamaria, (ii) que su actividad es necesaria para que esta diferenciación tenga lugar in vitro, y que (iii) su silenciamiento en ratones produce defectos en el desarrollo mamario durante la lactancia. En el contexto tumoral, descubrimos que (i) la expresión de FAAH está profundamente asociada al subtipo luminal de cáncer de mama (donde, a su vez, se relaciona con un mejor pronóstico de las pacientes), que (ii) su actividad promueve un viraje del fenotipo tumoral hacia estados más diferenciados, y que (iii) actúa como inhibidor de la progresión tumoral y la metástasis a pulmón. En conjunto, estos resultados establecen por primera vez que FAAH tiene un papel como supresor tumoral en cáncer de mama y que, a su vez, ofrece potencial para ser estudiado como biomarcador con valor pronóstico y como diana terapéutica en esta enfermedad.