Nuevas terapias neoadyuvantes y adyuvantes frente al cáncer mamario caninio / new neoadjuvant and adjuvant therapies against canine mammary cancer

Resumen

Los tumores mamarios caninos (TMC) y el cáncer inflamatorio mamario canino (CIM) se consideran buenos modelos animales naturales para el estudio del cáncer mamario humano. En este trabajo se evalúan aspectos terapéuticos en cáncer mamario canino con el doble fin de lograr el mejor tratamiento para nuestras pacientes y obtener información traslacional sobre un nuevo tratamiento inmunoterápico con el objetivo futuro de su aplicación en cáncer de mama humano. El cáncer inflamatorio mamario canino y humano es un tipo especial de cáncer mamario de elevada agresividad y alta mortalidad. En la mujer, a pesar de los grandes avances en terapias multimodales de las últimas décadas, se considera que este cáncer no tiene tratamiento eficaz en muchos casos. En la perra, la cirugía está contraindicada y las pacientes son eutanasiadas con una terapia paliativa en aproximadamente un mes tras el diagnóstico. En esta Tesis Doctoral se han llevado a cabo tres estudios en perras diagnosticadas de CIM y carcinoma mamario no inflamatorio (CMNI). En el primer estudio, se evaluó de forma retrospectiva la administración combinada de un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX) -2, terapia metronómica con ciclofosfamida y fosfato de toceranib (terapia multimodal) en comparación con la monoterapia con un inhibidor de la COX-2 en perras con CIM. La terapia multimodal administrada en ocho perras demostró aumentar significativamente el tiempo de supervivencia (TS) y el tiempo hasta la progresión, así como mejorar la respuesta a la terapia en los casos con enfermedad macroscópica, en comparación con las ocho perras tratadas con monoterapia. Además, se observó una buena tolerancia a la combinación de estos fármacos. En el segundo estudio, se evaluó prospectivamente la terapia con nanopartículas vacías similares al virus del mosaico del caupí (eCPMV), un potente agente inmunoterápico, en perras con CIM con la intención de sentar las bases de futuras inmunoterapias en la mujer con cáncer de mama, dadas las ventajas de la evaluación de la inmunoterapia antitumoral en modelos animales naturales en comparación con los modelos experimentales. La administración intratumoral de eCPMV produjo la reducción del volumen tumoral en las cinco perras con CIM incluidas, permitiendo en dos de ellas la resección quirúrgica de las lesiones mamarias, sin dar lugar a efectos adversos y mejorando la calidad de vida en tres de las perras tratadas. Además, la adicción de esta inmunoterapia a la terapia multimodal incrementó de forma significativa el TS en comparación con cinco perras tratadas únicamente con terapia multimodal. En sangre periférica, esta inmunoterapia indujo un aumento de los neutrófilos inmaduros y una disminución en la proporción linfocitos T reguladores/ linfocitos T CD8+. En el tercer estudio, se analizó de forma prospectiva la inmunoterapia neoadyuvante con eCPMV en 11 perras con CMNI. Esta terapia generó la regresión de todos los tumores tratados, así como de otras lesiones mamarias no tratadas. Además, la administración de eCPMV generó un incremento del TS en comparación con siete perras con CMNI que no recibieron este tratamiento previo a la cirugía. Las eCPMV no provocaron ningún efecto adverso ni afectaron la calidad de vida de las perras. En sangre periférica indujeron a un incremento inicial de los neutrófilos maduros e inmaduros. Finalmente, se observó la generación de anticuerpos frente a eCPMV en las perras con CMNI, así como en aquellas con CIM incluidas en el segundo estudio, tratadas con este agente inmunoterápico, sin que la generación de estos anticuerpos afectara a la respuesta antineoplásica. En conclusión, la terapia multimodal evaluada y la inmunoterapia con eCPMV incrementaron la supervivencia, manteniendo una buena calidad de vida, en las perras con diagnóstico de CIM y CMNI incluidas. Dadas las semejanzas entre humanos y perros, los hallazgos obtenidos respaldan la futura aplicación de la inmunoterapia con eCPMV en cáncer de mama humano.