Role of PI3K isoforms in linking synaptic plasticity and metabolism in neurons and astrocytes

Resumen

La plasticidad sináptica se basa en la capacidad del cerebro para sufrir modificaciones dependientes de actividad en respuesta a una experiencia. Esta propiedad ha sido estudiada extensamente, pero los mecanismos moleculares subyacentes no se conocen en totalidad. Además, la conexión entre la actividad sináptica y el metabolismo está ganando relevancia y el papel de los astrocitos en este aspecto es crucial. Las fosfatidilinositol 3-kinasas (PI3Ks, del inglés phosphatidylinositol-3-kinases) de clase IA son heterodímeros formados por una subunidad catalítica p110, de la cual existen tres isoformas (p110α, p110β y p110δ), y una subunidad reguladora p85. Estas kinasas están involucradas en varios procesos, entre ellos la plasticidad sináptica, pero su papel específico en los astrocitos y en el metabolismo neuronal se desconoce. Dada la letalidad embrionaria de la eliminación de estas isoformas catalíticas, p110α y p110β, en el organismo completo, utilizamos ratones floxeados adultos y creamos una deleción condicional de cada isoforma, espacialmente restringida y específica del tipo celular mediante la inyección de un virus adenoasociado que expresa la recombinasa Cre bajo el promotor específico para neuronas o astrocitos, CamKII y GFAP respectivamente, en el hipocampo. De esta manera, teníamos cuatro modelos de deleción condicional (p110α o p110β neuronal o astrocítico) para evaluar los roles diferenciales de cada isoforma en estos dos tipos de células cerebrales con respecto a la plasticidad sináptica y el metabolismo. Para los modelos neuronales, nuestros resultados demuestran que la falta de p110α produce una disminución de la glicólisis y un aumento de la fosforilación oxidativa y la función mitocondrial, aumentando tanto su tamaño como su actividad. Por otro lado, la ablación de p110β incrementa la glicólisis y la producción de ATP, aunque el tamaño de las mitocondrias es ligeramente más pequeño. Estas adaptaciones metabólicas pueden estar afectando a procesos de plasticidad sináptica descritos en estudios previos de nuestro grupo. En el caso de los modelos astrocíticos, p110α es necesaria para la LTP y p110β para la LTD, ambos con un efecto en memoria. Hemos vinculado la disminución de la LTP en el caso de la p110α a una deficiencia de D-serina, que puede ser rescatada in vitro con la adición tanto de D-serina como de su precursor, L-serina. Finalmente, pudimos mejorar la disminución en memoria previamente observada con un tratamiento in vivo de L-serina. Por otro lado, el bloqueo de la LTD en el modelo astrocítico para la p110β se vinculó a una deficiencia en la comunicación glutamatérgica astrocito-neurona. Los resultados de esta tesis doctoral muestran la diversidad funcional entre p110α y p110β en dos tipos celulares diferentes en el cerebro y vinculan por primera vez la función de la PI3K con el metabolismo cerebral y su influencia en la plasticidad sináptica