Mutaciones del gen JAK2 en CMPDs BCR/ABL y su relación con la trombosis derivada de estas patologías

Resum

Los síndromes mieloproliferativos crónicos BCR/ABL negativos (CMPDs BCR/ABL Neoplasias mieloproliferativas Philadelphia negativas (NMP Phi-), son un conjunto de enfermedades con similitudes clínicas y biológicas, que se caracterizan por presentar: trastornos de las células madre hematopoyéticas y los elementos hematopoyéticos maduros, hipercelularidad en médula ósea, alteraciones citogenéticas, esplenomegalia, complicaciones trombohemorrágicas y ausencia del gen de fusión BCR/ABL (cromosoma Philadelphia) En este grupo se incluyen la trombocitosis esencial (TE), la policitemia vera (PV) y la mielofibrosis primaria (MF). Las complicaciones trombóticas representan la causa de morbilidad y mortalidad más importante en estas patologías, sin embargo, los mecanismos moleculares que conducen a la trombosis en ellas no se conocen con exactitud. El descubrimiento de la mutación JAK2V617F supuso un cambio radical en el diagnóstico y la comprensión de estas enfermedades. Existe evidencia de las mutaciones en dicho gen podrían estar relacionadas con el riesgo trombótico. En este estudio se han caracterizado biológica y clínicamente estos síndromes en referencia a las mutaciones de JAK2 y a otros factores asociados al riesgo trombótico en dichas enfermedades, para establecer un modelo matemático que explique cuales de estos factores afectan al riesgo trombótico, y en qué medida y sentido. Se han estudiado 155 casos diagnosticados como NMP Phi-. Los parámetros bioquímicos y de diagnóstico fueron obtenidos por los métodos habituales. Para determinar el estado mutacional de JAK2 se realizaron diferentes técnicas de laboratorio (PCR, PRC-Q, secuenciación) a partir de DNA extraído de sangre total. La clínica y los sintomas presentados por los pacientes fueron los esperados para cada patología. JAK2 sigue siendo fundamental para el diagnóstico y tratamiento de estas patologías, en especial para la Policitemia Vera y los casos de Trombocitosis esencial : el 74,84% de los pacientes presentaron la mutación JAK2 V617F y el 1,94% presentaron diferentes mutaciones en el exón 12 de JAK2. Por patología: MF: 75% JAK2 V617F, PV: 83,72% JAK2 V617F + 6,98 % exón 12, TE: 71,15% JAK2 V617F. Los análisis estadísticos se han hecho con p=0.05 y n > 100. La variable dependiente es "Riesgo trombótico". Las variables independientes recogidas AL DIAGNOSTICO son parámetros relacionados con las NMP y/o con la trombosis. Mediante la Regresión logística binaria se ha establecido que el riesgo trombótico en la TE dentro del grupo de pacientes estudiado depende mayoritariamente del recuento de leucocitos y la edad al diagnóstico (son factores protrombóticos). Además, este método permite calcular expresiones matemáticas que estiman la probabilidad de tener complicaciones trombóticas a partir de los valores de las variables independientes mediante la fórmula: 1/ (1+e-logit) donde p (Trombosis en TE=1) = 1/ (1+e-logit) donde logit=-24,830+ 0,367 * Edad + 0,363 * LEUCOCITOS. Nuestros resultados validan el papel de JAK2 V617F como factor diagnóstico en las NMP Phi- y apoyan la evidencia científica sobre su valor como factor de pronóstico, especialmente en el caso de la Trombocitosis Esencial. No se ha podido correlacionar la carga alélica de JAK2 con ningún otro parámetro o con el riesgo trombótico. Para tener mejor comprensión de estas patologías y el riesgo trombótico asociado a ellas son necesarios estudios genéticos más completos que se realicen con un número mayor de pacientes y donde se incluyan otras mutaciones asociadas a NMP (MLP,CALR, CSF3R) y se tengan en cuenta los nuevos modelos de clasifiación de las NMP. Esto permitiría establecer de manera más precisa el rol de JAK2 V617F en el desarrollo de la trombosis en estas patologías,y además podría mejorar el diagnóstico y el tratamiento de las NMP Phi-.