Nutrient and hormonal signaling to mTORC1 in the coordination of hepatic homeostasis and metabolic zonation

Résumé

El hígado es un órgano metabólico esencial responsable del mantenimiento de la homeostasis fisiológica. La segregación de hepatocitos en áreas funcionales se conoce como “zonación”, de modo que el lobulillo hepático se divide en tres zonas metabólicas: zona portal, directamente expuesta a nutrientes del tracto gastrointestinal, zona intermedia, y zona central, expuesta a bajas concentraciones de nutrientes. La vía de señalización Wnt/Beta-catenina es un regulador importante de la organogénesis hepática y la zonación a través de un gradiente de ligandos Wnt que se disipan desde la zona central hacia la zona portal. En esta tesis, hemos desarrollado un modelo de ratón en el que tanto la señalización por hormonas como por nutrientes hacia mTORC1 están constitutivamente activas en hepatocitos (Li-TSC1KORagAGTP), lo que los hace insensibles a variaciones en los niveles de nutrientes y hormonas. Comparativamente con los fenotipos descritos para los mutantes sencillos, nuestros resultados muestran que la desregulación simultánea de la señalización por nutrientes y hormonas da lugar a un fenotipo hepático sinérgico. Además, análisis transcriptómicos y proteómicos nos han permitido identificar que la activación genética simultánea de las señales de nutrientes y hormonas hacia mTORC1 altera las identidades metabólicas zonales de los hepatocitos, y da lugar a una profunda desregulación de la vía Wnt/Beta-catenina. En concreto, una secreción disminuida de Wnt2 por las células endoteliales hepáticas es potencialmente responsable de la alteración de la zonación molecular en los hígados Li-TSC1KORagAGTP. Estos descubrimientos sugieren que la detección de fluctuaciones en los niveles de nutrientes y hormonas por mTORC1 en hepatocitos es crítica para el establecimiento y/o mantenimiento de la zonación. Para proporcionar apoyo independiente y no genético a este concepto, hemos evaluado una potencial alteración en la zonación metabólica en neonatos de cerdo sometidos a nutrición parenteral. Bajo este régimen, el suministro de nutrientes se proporciona de forma constante y sistémica por vía intravenosa, por lo que la señalización de nutrientes y hormonas está desprovista de fluctuaciones normalmente impuestas por la ingesta intermitente de alimento. Hemos identificado que el transcriptoma hepático de neonatos de cerdo alimentados con nutrición parenteral y el de ratones Li-TSC1KORagAGTP es muy similar. En concreto, encontramos una alteración similar en la zonación, así como en la expresión de componentes de la vía Wnt/Beta-catenina, lo que ratifica de forma complementaria el concepto de que la detección de fluctuaciones en los niveles de nutrientes y hormonas por los hepatocitos es un determinante de la zonación hepática