Nuevo aptámero terapéutico para la citoprotección y remielinización en esclerosis múltiple

Resumo

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante primaria, crónica, neurodegenerativa, inflamatoria y autoinmune del sistema nervioso central (SNC). Como en otras enfermedades desmielinizantes primarias, la principal característica fisiopatológica de la EM es la pérdida de oligodendrocitos y mielina en el SNC, tanto en la sustancia blanca como en la gris. Este proceso también se asocia con la activación de macrófagos y microglía generando respuestas inflamatorias. En este sentido, la familia de los receptores Toll-Like (TLRs) participa en la inmunidad innata, modulando una amplia variedad de respuestas inflamatorias. Específicamente, TLR4 está implicado en varias patologías con un componente inflamatorio significativo, incluyendo la EM. Se sabe que la activación de TLR4 no sólo conduce a la liberación de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias que inducen el reclutamiento de células inflamatorias, sino que además, su inhibición aumenta la supervivencia de oligodendrocitos y de sus precursores (OPCs). Actualmente, los tratamientos disponibles para la EM se basan en la prescripción de agentes inmunosupresores e inmunomoduladores, pero no existe aún ningún compuesto aprobado para inducir con éxito la remielinización que pueda revertir la enfermedad. En la presente tesis doctoral se ha determinado el efecto de ApTOLL, un innovador modulador de TLR4 con potencial para lograr un efecto inmunomodulador y antiinflamatorio. ApTOLL es un aptámero de ADN de cadena sencilla, que se ha posicionado como una importante opción terapéutica para el tratamiento de diferentes enfermedades en base a sus características farmacocinéticas y a su bajo nivel de toxicidad. En este trabajo, se muestra el efecto beneficioso de ApTOLL en los modelos de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y cuprizona de EM. Además, estos resultados in vivo se completaron con un detallado estudio in vitro de los efectos de ApTOLL en cultivos primarios de OPCs, así como de la mielinización en cultivos organotípicos de rodajas cerebelosas. ApTOLL reduce la inflamación y la desmielinización, además de promover la supervivencia y la reposición de OPCs endógenos y oligodendrocitos maduros, mejorando así la remielinización. En conjunto, los datos obtenidos en esta tesis doctoral posicionan a ApTOLL como un posible agente terapéutico para tratar la EM al obtener efectos inmunomoduladores, citoprotectores y neurorreparadores