Validación de la enzima ICMT como una nueva diana terapéutica para el tratamiento del cáncer y la progeria

Resumen

La superfamilia de proteínas CAAX se caracteriza por la presencia del tetrapéptido CAAX en su extremo carboxilo terminal, en el que “C” representa una cisteína, “A” corresponde a un aminoácido alifático, y “X” se refiere a cualquier aminoácido. Varias proteínas CAAX se encuentran implicadas en numerosas patologías que incluyen el cáncer1 y la progeria.2 De hecho, las proteínas Ras, las cuales se incluyen dentro de la superfamilia de proteínas CAAX, representan una de las superfamilias de oncoproteínas más importantes, encontrándose sobreexpresadas en un 30% de los procesos tumorales.3,4 Con respecto a la progeria (o síndrome de progeria de Hutchinson-Guilford, HGPS), es la lámina A, otra proteína perteneciente a la familia CAAX, la principal responsable del desarrollo de los síntomas de esta enfermedad.5 Debido a la presencia del fragmento CAAX en el extremo carboxilo terminal de su estructura, estas proteínas requieren una serie de modificaciones post-traduccionales para alcanzar su forma biológicamente activa. Así, el procesamiento post-traduccional de Ras incluye la unión de un grupo farnesilo o geranilgeranilo a la cisteína del fragmento CAAX catalizada por las enzimas farnesiltransferasa (FTasa) o geranilgeraniltransferasa de tipo I (GGTasa I), respectivamente. A esta etapa de prenilación le sigue la proteólisis de los residuos AAX por la endoproteasa Ras converting enzyme 1 (Rce1) y la metilación final del grupo carboxilo expuesto por la enzima isoprenilcisteína carboximetiltransferasa (ICMT).6 Por otra parte, la prelámina A (precursora de lámina A) solo puede ser prenilada por la enzima FTasa, y no por GGTasa I, y la ruptura proteolítica puede ser mediada tanto por la enzima Rce1 como por la proteína zinc metalloprotease STE24 (ZMPSTE24). La carboximetilación es catalizada por la enzima ICMT y, adicionalmente, la prelámina A requiere una etapa final consistente en una segunda proteólisis regulada por la enzima ZMPSTE24...