Efectos neurotóxicos del clorpirifos sobre el sistema colinérgico e implicaciones legales del uso del perfil toxicogenómico como biomarcador de toxicidad

Resumen

El clorpirifós (CPF) produce tras administración aguda y repetida, déficits de aprendizaje y memoria, aunque los mecanismos completos a través del cual el CPF induce estas alteraciones cognitivas son desconocidos. Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, son las principales reguladoras de los procesos de aprendizaje y de memoria, y el deterioro de la transmisión colinérgica o una pérdida de las mismas podría inducir estos efectos. Se ha descrito que el CPF puede afectar a la transmisión colinérgica, y alterar las variantes la colinesterasa (AChE), que están relacionadas con la pérdida de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal. Además, se ha descrito que produce estrés oxidativo, también relacionado con la inducción de déficits cognitivos, cambios en la expresión de las variantes de la AChE y de muerte. Se ha demostrado que la expresión de los receptores P75NTR y ¿7-nAChR se altera en el prosencéfalo basal tras exposición a CPF y este efecto se ha relacionado con inducción de estrés oxidativo, pérdida de neuronas colinérgicas y alteración de los procesos de aprendizaje y memoria. También se ha descrito que el CPF altera la densidad de las espinas dendríticas, que están implicadas en la regulación de los procesos de aprendizaje y memoria, en la corteza prefrontal y el hipocampo tras exposición aguda y repetida a dosis subclínicas, por lo que su alteración en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal también podría mediar estos efectos. Por tanto, hipótetizamos que el CPF induce una alteración de las espinas dendríticas y muerte celular en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, a través de la alteración de la transmisión colinérgica, o de la inducción de estrés oxidativo producido por la alteración en el expresión de los receptores P75NTR y ¿7-nAChR, que puede mediar su efecto alterando las variantes de la AChE, produciendo los desórdenes cognitivos descritos. Estudiamos en neuronas colinérgicas SN56 del prosencéfalo basal, los efectos del CPF tras 24 h y de 14 días de exposición (0,01 µM a 70 µM y 0,01 µM a 40 µM, respectivamente) sobre la densidad de las espinas dendríticas, la inducción de muerte celular y las vías de expresión génica que median estos efectos y los mecanismos colinérgicos relacionados, la expresión de P75NTR y ¿7-nAChR y su implicación en la inducción de estrés oxidativo, pérdida de neuronas colinérgicas y alteración de las variantes de la AChE. Tras exposición aguda y repetida, el CPF indujo, a concentraciones subclínicas, una reducción de la densidad de las espinas dendríticas, y a concentraciones clínicas, estrés oxidativo mediado parcialmente a través de la alteración de la expresión de ¿7-nAChR y P75NTR y muerte celular, a través de mecanismos de apoptosis y necrosis. La muerte celular fue mediada parcialmente a través de la inducción de estrés oxidativo, la sobreexpresión de P75NTR y la represión de ¿7-nAChR y estos mecanismos mediaron parcialmente su efecto a través de la alteración de las variantes de la AChE. Estudios futuros deben desarrollarse para determinar los demás mecanismos implicados en estos efectos. Estos resultados son de interés porque mejoran la comprensión de la neurotoxicidad del CPF y ponen de relieve la necesidad de determinar un nuevo NOAEL y una nueva evaluación de los riesgos de este biocida.