Estudio del papel inmunomodulador de los antígenos larvarios de Anisakis simplex

Resumen

La anisakidosis,causada especialmente por Anisakis simplex,es una parasitosis de distribución cosmopolita,con elevada prevalencia en países cuyos hábitos culinarios incluyen el consumo de pescado crudo o poco cocinado,como España.La parasitación por la larva L3 puede dar lugar a cuadros clínicos de carácter agudo,crónico o no dar sintomatología alguna.La larva L3 invade la mucosa gastrointestinal mediante la rotura mecánica de los tejidos y secreción de enzimas proteolíticas que degradan la matriz extracelular. Durante este proceso, las larvas de A. simplex despliegan mecanismos para modular la dicotomía de la respuesta inmune del hospedador en su propio beneficio, interactuando con las células dendríticas o CDs de la lámina propria de la mucosa intestinal. Las CDs son células presentadoras de antígeno profesionales con una capacidad extraordinaria para estimular linfocitos T vírgenes,y son claves en la regulación de las respuestas inmunitarias.Los antígenos larvarios son capturados por las CDs locales,y vehiculizados a través de los conductos linfáticos para ser presentados a los linfocitos T en los ganglios linfáticos locales. En función del grado de activación de las CDs,los linfocitos T vírgenes se diferenciarán en linfocitos Th1, Th2, Th17 o T reguladores. Los linfocitos T reguladores son una subpoblación especializada que actúa inhibiendo la activación del sistema inmunológico permitiendo el mantenimiento de la homeostasis y la tolerancia de lo propio. El estudio de los mecanismos por los cuales los parásitos manipulan la respuesta inmune a través de moléculas antiinflamatorias es de interés por su aplicación en el desarrollo de estrategias antihelmínticas, y nuevos productos para enfermedades inflamatorias, autoinmunes o alérgicas. El objetivo fue determinar los efectos inmunomoduladores de los antígenos larvarios de A. simplex. Por un lado, se en modelos murinos in vitro, se estudiaron los efectos de los antígenos larvarios de A. simplex sobre la función y fenotipo de las CDs y los linfocitos T, a la hora de iniciar una respuesta tolerogénica. Y por otro, se determinaron los niveles de anticuerpos anti A. simplex en individuos sanos y pacientes sépticos, y su relación con las distintas poblaciones de linfocitos T y B en humanos. En la primera parte de este trabajo se determinó la expresión de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad I y II, coestimuladoras CD80 y CD86, y la expresión intracelular de las citocinas IL10, IL12 y TNF alfa, y de los factores de trascripción Myd88 y NFKB, en CDs derivadas de médula ósea de ratón. Así mismo, se analizó si la estimulación con los antígenos larvarios de A. simplex se ve potenciada con la administración conjunta de los distintos agonistas de los Toll like receptors. Además, se determinó la capacidad de las CDs previamente estimuladas con los productos larvarios de A. simplex, para inducir la generación de linfocitos T a partir de esplenocitos extraídos de bazo de ratón. También se estudió el efecto de los productos larvarios de A. simplex sobre la capacidad linfoproliferativa de esplenocitos vírgenes. En humanos, los isotipos de anticuerpos analizados fueron IgM, IgG, IgA, IgE e IgS. Como conclusión, se confirma que la base genética del hospedador es primordial en el desarrollo de una respuesta Th2 o reguladora, y que los antígenos larvarios de A. simplex generaron CDs tolerogénicas capaces de inducir la expansión de linfocitos T reguladores funcionales in vitro. Esto sugiere que A. simplex es capaz de modular a su favor el sistema inmunitario del hospedador. En humanos, se proponen los anticuerpos IgA específicos como protectores frente a la infección por A. simplex y los linfocitos T gamma delta como compensadores de la deficiencia de este isotipo de inmunoglobulina por la existencia de una correlación inversa de ambos marcadores en sujetos sanos.