Efectos neurotóxicos del cadmio sobre las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y su implicación en la inducción de alteraciones cognitivas

Resumen

El cadmio (Cd) es un compuesto neurotóxico que produce disfunciones cognitivas, aunque los mecanismos implicados son desconocidos. Los procesos de aprendizaje y memoria son regulados por el sistema colinérgico del prosencéfalo basal, por lo tanto, el bloqueo de la transmisión colinérgica o la muerte de neuronas colinérgicas en esta región podrían estar relacionados con el deterioro de la memoria inducido por el Cd. En este sentido, se ha descrito en otras regiones cerebrales que el Cd bloquea la transmisión colinérgica a través de la reducción de la actividad de la acetilcolina transferasa y a su vez bloquea receptores muscarínicos, los cuales pueden además de participar en la transmisión colinérgica participar en el mantenimiento de la viabilidad neuronal, específicamente los receptores muscarínicos M1 (RM1). También se ha descrito que induce la muerte selectiva de neuronas colinérgicas a nivel periférico. Además, se ha descrito que el Cd activa la enzima glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK-3ß), induce la fosforilación de proteínas Tau y la formación de proteínas amiloideas beta (Aß) en regiones cerebrales distintas al prosencéfalo basal, y dichos mecanismos se han relacionado con la inducción de muerte selectiva de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal en la enfermedad de Alzheimer. También, se ha descrito que el Cd genera especies reactivas de oxigeno (ERO) las cuales pueden inducir los mecanismos descritos. Finalmente, se ha descrito en otras regiones cerebrales que todos estos efectos son regulados por el RM1. En consecuencia, nosotros hipotetizamos que el Cd induce el bloqueo de la transmisión colinérgicas y una muerte selectiva de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal mediada por la generación de ERO que media en parte el bloqueo de los RM1, los cuales desencadenan este efecto a través de la inducción de los mecanismos descritos en otras regiones cerebrales a través de la alteración de la expresión de las variantes de la AChE. Para probar nuestra hipótesis, en primer lugar, utilizamos cultivos primarios de neuronas del prosencéfalo basal para evaluar la toxicidad selectividad del Cd sobre las neuronas colinérgicas del sistema nervioso central y para evaluar si el silenciamiento de RM1 induce una muerte más pronunciada sobre las neuronas colinérgicas de prosencéfalo basal. En segundo lugar, utilizamos células SN56, una línea celular colinérgica derivada del prosencéfalo basal, como modelo de neuronas colinérgicas de esta región, para evaluar los efectos los mecanismos neurotóxicos del Cd en este tipo específico de neuronas. El presente estudio demuestra que el Cd induce una alteración de la transmisión colinérgica y una muerte celular más pronunciada, pero no selectiva, sobre las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, mediada en parte por la inducción de ERO y el bloqueo de los RM1 muscarínicos. El bloqueo de los receptores muscarínicos por el Cd está mediado en parte por la generación de ERO. Por otra parte, estas dos acciones inducen en parte la alteración de las variantes de la AChE, las cuales inducen la sobreexpresión de GSK-3ß y un aumento en las proteínas Aß, Tau totales y fosforiladas que dan lugar a la muerte neuronal. Por lo tanto, los efectos observados sobre las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal pueden ser, en parte, responsables de los déficits de aprendizaje observados en la toxicidad del Cd. Se deben desarrollar posteriores estudios con el objetivo de determinar el resto de mecanismos involucrados en la muerte celular más pronunciada observada en las neuronas colinérgicas y también los mecanismos completos por los que la generación de ERO y el bloqueo de RM1 media este efecto, así como para corroborar in vivo que este efecto media los trastornos cognitivos observados tras la exposición al Cd. Estos resultados son de gran interés porque podrían conducir a una mejor comprensión de los mecanismos responsables de producir las alteraciones cognitivas inducidas por el Cd.