Análogos policíclicos y heterocíclicos de lignanolidas. Síntesis y actividad citotóxica

Resum

Se han sintetizado análogos de lignanolidas, en los cuales los anillos A y B han sido sustituidos por sistemas policíclicos de aromáticos y heteroaromáticos. Se han preparado dos grupos de compuestos, análogos de podofilotoxina y ácido thuriférico derivados de 2-naftalenocarbaldehído, de 9-etil-3-carbazolcarbaldehído y de 1-naftalenocarbaldehído y análogos de azatoxina derivados de L-histidinol. En la síntesis se ha empleado la secuencia de adición conjugada-alquilación, que por ciclación, desprotección y sucesivas epimerizaciones ha permitido obtener análogos d epodofilotoxina a partir de 2-naftalenocarbaldehído. Las ciclolignanolidas obtenidas, a partir 9-etil-3-carbazolcarbaldehído y 1-naftalenocarbaldehído presentaron reactividad diferente, lo que dio lugar a estructuras como los productos de ciclación entre las posiciones C2' y C7 del esqueleto de lignanolidas. En el caso de las tres familias se obtuvieron los análogos de ácido thuriférico por apertura del anillo lactónico de podofilotoxonas intermedias. Además se realizaron numerosas transformaciones sobre algunos de los intermedios de reacción obtenidos, como reacciones de oxidación, reducción, radicalarias, catiónicas, electrocíclicas, etc, que dieron lugar a numerosos derivados. La obtención de análogos de azatoxina se ha realizado según una metodología basada en la reacción de Pictet-Spengler. ACTIVIDAD CITOTÓXICA Se llevaron a cabo ensayos de actividad sobre líneas celulares representativas de tumores sólidos (A-549, HT-29, MEL-28) determinándose paralelamente su citotoxicidad frente a líneas celulares normales. El estudio de la actividad citotóxica se realizó con los productos finales obtenidos y además se evaluaron algunos de los intermedios de síntesis de las diferentes familias. De los análogos sintetizados los que presentaron mejor actividad fueron los análogos de ácido thuriférico derivados de 2-naftalenocarbalde