Metabolic programming associated to gestational mild calorie restriction in rats and its potential reversibility by leptin

Resumen

Introducción. La etiología de la obesidad es multifactorial, con interacciones complejas entre la base genética y factores sociales y ambientales, como el estilo de vida y los hábitos alimentarios. Además, las condiciones durante los primeros períodos de vida, particularmente la gestación y la lactancia, pueden programar el desarrollo de tejidos y órganos y causar efectos de por vida sobre las funciones metabólicas y fisiológicas. Considerando el interés en la prevención de la obesidad, nuestro grupo de investigación ha descrito que la suplementación oral con dosis fisiológicas de leptina durante la lactancia en ratas tiene beneficios a corto y largo plazo sobre la salud. Estudios recientes han demostrado que la suplementación con leptina durante la lactancia revierte los efectos de la malprogramación sobre la estructura y función del hipotálamo y del tejido adiposo blanco observados en edad juvenil en la descendencia de ratas sometidas a restricción calórica leve durante la gestación (CR). Sin embargo, no se conocía todavía si los efectos beneficiosos de la leptina son duraderos y protegen frente al riesgo de alteraciones metabólicas relacionadas con la obesidad en la edad adulta. Contenido de la investigación. En la presente tesis nos propusimos estudiar en ratas si las alteraciones metabólicas y el riesgo obesogénico en la edad adulta asociados a una restricción calórica leve (20%) durante la gestación pueden evitarse mediante la suplementación con leptina durante la lactancia. Por otra parte, también pretendimos utilizar este modelo animal para identificar posibles biomarcadores basados en transcritos en las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) en edad adulta, indicativos de un mayor riesgo de alteraciones metabólicas relacionados con la obesidad y sensibles a una intervención nutricional temprana. Los resultados muestran que la suplementación con dosis fisiológicas de leptina durante la lactancia previene el fenotipo dismetabólico en edad adulta asociado a una restricción calórica leve durante el embarazo y mejora las adaptaciones metabólicas a una dieta obesogénica. En edad adulta, los animales CR presentaron una mayor adiposidad, mayor eficiencia energética, menor gasto energético y una reducción de la actividad locomotora en comparación con los animales control, sugiriendo un desequilibrio en la homeostasis energética, ya que presentaron un índice HOMA-IR más elevado y niveles plasmáticos de leptina superiores que los controles. La mayoría de estas alteraciones se normalizaron en animales CR suplementados con leptina durante el período de lactancia (CR-Leptina). Por otra parte, los animales CR, pero no los CR-leptina, mostraron indicios de una menor capacidad de expansión del tejido adiposo blanco, junto con una capacidad lipogénica y lipolítica disminuida, también de acuerdo con la menor sensibilidad a la insulina y señalización de la leptina. La suplementación con leptina durante la lactancia también revirtió la disminución de la inervación simpática en el estómago sufrida por los animales CR, particularmente en edad juvenil, y restauró los niveles circulantes de grelina, que estaban disminuidos en los animales CR. Esto puede explicar la normalización de la relación leptina/ghrelina, considerado como un posible marcador clínico no invasivo de alteraciones metabólicas relacionadas con la obesidad. Los modelos animales mencionados anteriormente se han utilizado además para identificar un conjunto de biomarcadores basados en transcritos en las PBMCs en edad adulta como posibles indicadores de predisposición a alteraciones relacionadas con el síndrome metabólico y sensibles a su reversión por una intervención nutricional en edad temprana. Conclusión. Los resultados obtenidos aportan evidencias adicionales que apoyan la relevancia de la ingesta de cantidades apropiadas de leptina durante la lactancia para revertir las secuelas postnatales inducidas por una nutrición fetal deficiente, y por lo tanto podría ser considerada en la búsqueda de estrategias diseñadas para tratar y / o prevenir una tendencia programada a la obesidad.