Papel de MINDIN en la progresión tumoral y formación del nicho pre-metastásico óseo en el cáncer de próstata

Resumen

El cáncer de próstata es una de la principales patologías que afectan a la población masculina. Sin embargo, se desconocen cuáles son los factores determinantes en su desarrollo. Actualmente, el desafío en el cáncer de próstata es la identificación de marcadores tumorales específicos, fundamental para pronosticar y monitorizar los tumores de próstata con el objetivo de reducir la mortalidad y mantener una calidad de vida aceptable. El hueso es un tejido dinámico que se remodela continuamente ante una gran variedad de estímulos. Además, es un órgano frecuentemente infiltrado por la diseminación metastásica de tumores sólidos, como el de próstata. Esta preferencia, denominada organotropismo, puede deberse a la adquisición de características osteomiméticas por parte de las células tumorales. El osteomimetismo implica que las células tumorales expresan de manera ectópica genes restringidos al tejido óseo y que las predisponen a colonizarlo. MINDIN es un factor soluble prostático que se secreta a la matriz extracelular y está elevado en el secretoma de las células tumorales prostáticas. No obstante, el papel de MINDIN en la progresión tumoral o la formación nichos premetastásicos es desconocido. La presente tesis plantea como hipótesis que los factores solubles tumorales secretados, como MINDIN, son capaces de inducir osteomimetismo en las propias células tumorales y modificar componentes celulares del tejido óseo, generando alteraciones en su actividad fisiológica. Estas modificaciones inducirían la formación de nichos premetastásicos óseos, creando condiciones fisiopatológicas que permiten la implantación de las células tumorales en dichos nichos óseos. Mediante análisis proteómico del secretoma de células prostáticas (tumorales y control) y óseas se identificaron los posibles factores moduladores de la progresión tumoral. Una vez identificado MINDIN como posible factor implicado, se analizó su expresión en biopsias prostáticas humanas. Este análisis reveló que la expresión de MINDIN se encuentra aumentada en los tumores de próstata y aumenta a medida que se incrementa el grado tumoral. Además, se observó un incremento significativo de marcadores osteomiméticos, así como una disminución de la expresión de NHERF1, factor modulador óseo, en las muestras tumorales en comparación con los controles. A continuación, se desarrolló un modelo in vivo de ratón de cáncer de próstata premetastático basado en implantación de células de adenocarcinoma TRAMPC1, con silenciamiento o no del gen de MINDIN. Los resultados observados en el modelo de ratón demuestran que MINDIN induce cambios osteomiméticos en las próstatas de los ratones, modificaciones en la microarquitectura ósea y un incremento de la actividad génica en el hueso. In vitro, MINDIN induce un fenotipo osteomimético en líneas tumorales prostáticas y un incremento de la proliferación, migración y adhesión a superficies óseas. La inhibición de la quinasa ERK disminuyó los efectos protumorogénicos inducidos por MINDIN. Además, NHERF1 media en las acciones de MINDIN sobre la proliferación y capacidad migratoria de las células tumorales de cáncer de próstata. En cultivos in vitro de células ósea observamos que MINDIN induce proliferación, diferenciación y activación de marcadores osteoblastogénicos y de remodelado óseo en osteoblastos. MINDIN modificó la expresión génica de marcadores óseos en osteocitos e incrementó la expresión génica del marcador de resorción ósea TRAP en osteoclastos. Además, se observó que la vía de señalización de BCATENINA media las acciones de MINDIN en la expresión génica de los osteoblastos. Como conclusión se puede afirmar que MINDIN es un regulador del osteomimetismo y un factor promotor de la progresión tumoral del cáncer de próstata. Además, media la comunicación entre las células óseas y el tumor, creando un ambiente favorable para el alojamiento de las células tumorales en el entorno óseo antes de la diseminación metastásica.