Efecto del cannabidiol sobre la hemorragia de la matriz germinal producida en neonatos prematuros

Resumen

La Parálisis Cerebral Infantil (PCI) es la discapacidad más severa y frecuente durante la infancia, que conlleva una serie de secuelas de tipo motor, cognitivo y sensorial. La gravedad de sus secuelas así como su elevada incidencia (alrededor de 1 de cada 1000 niños) produce un gran impacto emocional y socioeconómico. Una de las principales causas que produce este trastorno es la rotura de la Matriz Germinal, estructura de gran relevancia en el neurodesarrollo, ya que se encarga de la síntesis de precursores oligodendrogliales y neuronales durante el último trimestre de embarazo. Por el contrario, su alta tasa angiogénica, su fragilidad y su elevado metabolismo hacen que sea altamente vulnerable en los prematuros más extremos, ya que las condiciones intrauterinas son totalmente diferentes a las del exterior. Todo ello, producirá la rotura de esta estructura y la inducción de hemorragia intraventricular. Actualmente no existe ninguna terapia ni modelo animal eficaz capaz de prevenir las secuelas de este trastorno. Por ello, en esta Tesis doctoral se ha propuesto que la administración paraventricular de la enzima Colagenasa de Chlostridium en ratas de 1 día de edad reproduce la fisiopatología y las secuelas de la PC. Por otro lado, basándonos en resultados previos obtenidos en otros modelos de daño cerebral neonatal con patología similar, se propone al fitocannabinoide cannabidiol (CBD) como una terapia eficaz para reducir el daño producido por la hemorragia intraventricular en los prematuros extremos. Los resultados obtenidos indican que la administración de esta enzima produce alteraciones motoras y cognitivas a medio y largo plazo. Esto se debe a la afectación de la estructura más vulnerable a este tipo de daño, la sustancia blanca. Todo ello consecuencia de la inducción de eventos fisiopatológicos como la inflamación, el estrés oxidativo, la excitotoxicidad o la infiltración de macrófagos producidos por la rotura de los eritrocitos. A su vez, se ha demostrado que el tratamiento con CBD reduce las secuelas y los niveles de daño. Aunque por separado se ejerce un efecto beneficioso, esto se produce especialmente cuando se administra de forma combinada de manera prenatal y postlesional. Este efecto neuroprotector se debe a las propiedades que presenta este cannabinoide, descrito anteriormente en otros modelos de daño cerebral neonatal. El CBD es capaz de reducir la inflamación y el resto de eventos patológicos a corto plazo, y mantener este efecto a lo largo de la vida de los individuos. Todo ello producirá en última instancia la preservación de la integridad de la sustancia blanca, así como el mantenimiento de la barrera hematoencefálica (que impedirá la entrada de infiltrados). A pesar de desconocerse cuales son los mecanismos por los que actúa este fármaco, se ha propuesto que tanto el receptor PPAR como el Nrf2 podrían estar implicados.Por lo tanto, en esta Tesis doctoral se ha validado por primera vez un modelo animal que reproduce de manera eficaz la fisiopatología de la PCI de origen hemorrágico. A su vez, se ha observado como el tratamiento con CBD antes y después del daño de forma conjunta es capaz de preservar la integridad y funcionalidad de las diferentes estructuras del cerebro. Esto lo consigue debido a su capacidad moduladora en la inflamación y otros eventos fisiopatológicos. Por tanto, se propone al CBD como una terapia válida y eficaz para prevenir la PC en los prematuros extremos.