Hybrid nanosystems for the delivery of therapeutic agents as treatment for complex diseases

Resumen

Esta tesis doctoral está focalizada en el diseño, síntesis, caracterización y evaluación biológica de distintos nanosistemas para un abordaje terapéutico del cáncer y de enfermedades de tipo fibrótico. Uno de los grandes retos de la nanomedicina actual consiste en superar algunas de las barreras biológicas que limitan severamente la eficacia de las terapias contra el cáncer basadas en el uso de nanomedicinas. Algunas de estas restricciones biológicas son la falta de selectividad de la quimioterapia convencional (que genera efectos secundarios y disfunciones en órganos o tejidos), el secuestro de las nanopartículas por el sistema fagocítico mononuclear, o la escasa penetración de las nanopartículas en el tejido diana. El creciente interés en el diseño de nanomateriales que superen estas barreras biológicas está generando nuevas herramientas para el tratamiento eficaz del cáncer, así como también de otras patologías que puedan ser tratadas con nanomedicinas. Por ello, en esta tesis se aborda el desarrollo de diferentes nanosistemas híbridos con potenciales aplicaciones en cáncer y fibrosis localizada. En primer lugar, se presenta una nueva metodología para la monitorización de nanocápsulas sensibles a pH para la liberación de colagenasa en medios ligeramente ácidos. Esta monitorización se llevó a cabo mediante un doble etiquetado fluorescente. También se presentan nanocápsulas sensibles a luz UVA para la liberación controlada de colagenasa cuando el estímulo es aplicado. Su evaluación in vitro e in vivo revela una potencial aplicación en el tratamiento de enfermedades con fibrosis localizada. Además, se ha desarrollado un nanosistema híbrido basado en el uso de bacterias como transportadoras de nanopartículas de sílice mesoporosa, las cuales han sido cargadas con Doxorrubicina, que ha demostrado una alta eficacia antitumoral. También se aborda el diseño y la optimización de un nanosistema híbrido basado en la terapia combinada de dos proteínas diferentes con efectos antitumorales. Una de las proteínas es transportada en los poros de nanopartículas de sílice mesoporosa, mientras que la otra se ancla en su superficie en forma de nanocápsulas poliméricas, con objeto de producir citotoxicidad in situ en el tumor. Por último, se reporta la síntesis de algunos péptidos, tanto terapéuticos como agentes de vectorización para mejorar la especificidad de los nanotransportadores. El diseño racional de los nanosistemas desarrollados en esta tesis, así como las diferentes aproximaciones terapéuticas empleadas, han permitido superar algunas de las barreras biológicas anteriormente mencionadas, lo cual supone un paso más para conseguir un tratamiento eficaz de enfermedades complejas como el cáncer o la fibrosis.