Identificación de un perfil molecular predictor de albuminuria en pacientes hipertensos con supresión crónica del sistema renina-angiotensina

Resumen

La albuminuria moderadamente elevada o microalbuminuria es una condición patológica definida como la presencia anormalmente alta de albúmina en la orina por encima de 30 mg/g de cociente albúmina/creatinina (ACR). Es considerada un indicador de riesgo de morbimortalidad cardiovascular y de daño renal. Sin embargo, cuando se detecta en la orina ya se ha producido lesión en el órgano. Evidencias clínicas apuntan que existe una asociación continua entre la albuminuria y el riesgo cardio-renal incluso por debajo de los rangos de microalbuminuria establecidos. Sin embargo, los sujetos normoalbuminúricos generalmente se consideran sin riesgo en la práctica clínica, aun cuando un porcentaje no despreciable de ellos desarrollan microalbuminuria a medio-largo plazo. Por ello, si la determinación de riesgo cardio-renal solo se basa en un ACR por encima de 30 mg/g, un porcentaje significativo de la población puede estar quedando fuera del alcance del manejo terapéutico temprano que evite la progresión a una condición patológica. A pesar de los datos epidemiológicos, no es posible identificar los sujetos que desarrollarán microalbuminuria ya que los procesos fisiopatológicos y los cambios moleculares que subyacen en un estadio temprano están prácticamente inexplorados. Previamente, nuestro grupo de investigación identificó un perfil molecular diferencial entre pacientes hipertensos normo y microalbuminúricos. En la presente tesis doctoral damos un paso más allá hacia un diagnóstico temprano investigando la existencia de patrones moleculares diferenciales dentro de la propia condición de normoalbuminuria. Para ello estratificamos dicha condición clínica distinguiendo entre sujetos normoalbuminúricos estables (ACR menor de 10 mg/g) y sujetos en el rango normal-alta (ACR entre 10 y 30 mg/g), con potencial para progresar en sus niveles de ACR a microalbuminuria. Mediante la aplicación de diferentes aproximaciones ómicas analizamos el proteoma, el glicoproteoma y el metaboloma en la orina de estos pacientes. El perfil proteico diferencial identificado revela alteraciones en el sistema inmune, inflamación, disfunción renal y transporte lipídico e iónico. Particularmente, el panel proteico compuesto por A1AT, KNG1 y VTDB no sólo correlaciona con ACR, sino que además agrava su alteración a los 12 meses sobre todo en los sujetos normal-alta que progresan a microalbuminuria. A nivel tisular, encontramos también una expresión proteica diferencial en el riñón de pacientes microalbuminúricos y en aortas ateroscleróticas, confirmando así su capacidad para reflejar daño orgánico subclínico. El estudio del glicoproteoma reveló un panel proteico compuesto por cinco glicoproteínas que apunta a una desregulación temprana de los sistemas del complemento y coagulación, así como del metabolismo del hierro en la condición de normoalbuminuria. A nivel de glicopéptidos identificamos alteraciones específicas con distintos grados de patogenicidad asociados, independientemente de si la glicoproteína de origen variaba o no en abundancia, poniendo de manifiesto el amplio potencial del estudio de la glicosilación en la enfermedad cardio-renal. En un estudio paralelo a nivel metabolómico hallamos una huella en orina compuesta por 13 metabolitos capaces de estratificar la condición de normoalbuminuria, relacionados con daño renal y vascular precoz. Este perfil alterado muestra una desregulación en la beta-oxidación de los ácidos grasos, del metabolismo energético a nivel mitocondrial y del metabolismo de la arginina-prolina que evidencian un papel relevante del túbulo proximal en el desarrollo temprano de albuminuria. Las alteraciones moleculares identificadas y los procesos fisiopatológicos asociados podrán contribuir a mejorar el manejo de los pacientes hipertensos en lo que refiere a una identificación más precisa y personalizada del riesgo cardio-renal y la consecuente actuación terapéutica temprana que evite la progresión hacia enfermedad renal crónica.