En busca de nuevas proteínas interactoras del receptor CB1 cannabinoide - Searching for new cannabinoid CB1 receptor-interacting proteins

Resumen

Extractos de la planta Cannabis sativa se han utilizado durante milenios con fines medicinales, religiosos o recreativos, entre otros. El principal componente psicoactivo de la planta, el ¿9-tetrahidrocannabinol (THC), ejerce sus acciones mayoritariamente por la activación del receptor CB1 (CB1R), un receptor acoplado a proteínas G (GPCR) muy abundante en el sistema nervioso central (SNC). En los últimos años, se ha estudiado intensamente el potencial terapéutico del THC y otros compuestos de la planta, lo que ha llevado a la regulación del uso del cannabis para fines medicinales, y también recreativos, en numerosos países. Sin embargo, uno de los principales impedimentos al uso de estos compuestos es la aparición de efectos secundarios no deseados. Hoy en día, todavía no se conocen en detalle los mecanismos moleculares que subyacen a la activación de CB1R, a partir de los cuales emergen estos efectos beneficiosos y perjudiciales. La señalización de este GPCR es enormemente pleiotrópica, y depende tanto del tipo celular y del estado fisiopatológico del tejido u organismo dónde se encuentra el receptor, como de la naturaleza química del ligando activante. En esta tesis doctoral hemos propuesto como hipótesis que proteínas intracelulares, a través de su unión física al receptor, constituyen un factor molecular que contribuye a modular de manera precisa la señalización del receptor en diferentes tipos celulares. Utilizando técnicas de interacción proteína-proteína a gran escala se han identificado dos nuevas proteínas, la chaperona molecular BiP, y la ubiquitina E3 ligasa Cereblon (CRBN), que se asocian al receptor CB1R, concretamente a su extremo carboxilo-terminal, y modulan su acción. Estudios mecanísticos han demostrado que la proteína BiP, a través de la inhibición selectiva de la activación de las rutas PI3K/Akt/mTORC1 y ERK mediada por CB1R en neuronas inhibidoras, contribuye a modular la ansiogénesis que provocan agonistas del receptor, como el THC. Por otro lado, la proteína CRBN atenúa selectivamente la vía canónica del receptor CB1 (Gi/AC/cAMP). Este efecto, sumado a que mutaciones en CRBN proteína causan una forma de retraso mental no sindrómico de herencia autosómica recesiva en humanos (ARNSMR), permiten hipotetizar una sobre-activación de CB1R en la enfermedad. En conjunto, esta tesis doctoral profundiza en los eventos moleculares que subyacen, y controlan, la acción del receptor CB1.