Estudio de la amilina humana (hiapp) en la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 y su relación con las enfermedades neurodegenerativas

Resum

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad metabólica basada en una glucemia elevada crónica a causa de la aparición de resistencia a la acción de la insulina. Debido a varios factores, las células beta pancreáticas, encargadas de la secreción de insulina, pueden llegar fracasar, lo que precipita la aparición de la diabetes tipo 2 manifiesta. Uno de estos factores es la formación y acumulación de agregados tipo beta amiloide a partir del plegamiento incorrecto de la proteína amilina, una hormona sintetizada y secretada junto con la insulina cuya isoforma humana es capaz de formar agregados beta amiloides, generando una gran toxicidad en las células beta pancreáticas. Este trabajo persigue profundiza en los mecanismos patológicos que desencadena la acumulación de esta proteína, no solo en las células beta pancreáticas, sino en neuronas y el sistema nervioso central, lo que reforzaría la hipótesis del su papel en las enfermedades neurodegenerativas de pacientes diabéticos. Para ello, se estudian las vías de señalización celular del estrés de retículo endoplasmático, la ruta del complejo 1 diana de rapamicina o mTORC1, el mecanismo de auto-reciclaje celular conocido como autofagia y los procesos que regulan la homeostasis mitocondrial. Utilizando líneas celulares de insulinoma que sobreexpresan la amilina humana, se ha comprobado que la acumulación de esta proteína y sus agregados son capaces de provocar un incremento del estrés oxidativo celular, así como una acumulación de proteínas dañadas y ubiquitinadas. Además, estas células son más susceptibles a la apoptosis y muerte celular frente a agentes que generar estrés de retículo endoplasmático o bloquean la autofagia, lo que indica que presentan un defecto en la autofagia como mecanismo de supervivencia. Este hecho está derivado de una hiperactividad de la vía de señalización de mTORC1, lo que a su vez podría estar causado por los daños y la eliminación excesiva del principal inhibidor de este complejo, la proteína TSC2. Por último, se observó que las células que sobreexpresan la amilina humana presentan un daño mitocondrial basal, acumulando mitocondrias fisionadas y marcadas para su eliminación por marcadores de mitofagia. Tal y como se ha revelado en los últimos años, el reciclaje intracelular de proteínas y agregados está conectado a los sistemas de secreción de las vesículas extracelulares llamadas exosomas. En este trabajo, se ha demostrado que las células beta pancreáticas son capaces de procesar y secretar los agregados beta amiloides de amilina humana dentro de exosomas, y que estos exosomas provocan en neuronas efectos similares a los observados en los insulinomas, tales como hiperactivación de la ruta mTORC1, estrés de retículo, daño en las mitocondrias y apoptosis. En base a estos resultados, se decidió estudiar los efectos de la expresión transgénica de esta proteína en ratones. Por una parte, la expresión de la amilina humana ha demostrado incrementar el estrés de retículo y la hiperactivación de la ruta mTORC1 en el cerebro de ratones envejecidos. Por otro lado, la hiperglucemia y resistencia a la insulina provocadas por el uso de dieta grasa en estos ratones tuvo como consecuencia un empeoramiento de la memoria espacio-temporal de los animales, y a nivel del hipocampo, hiperactivación de la ruta mTORC1, incremento del estrés oxidativo y la apoptosis, y daño mitocondrial. En conclusión, la acumulación de amilina humana y sus agregados son capaces de generar efectos tóxicos en las células beta pancreáticas, tales como impedimento de la autofagia, estrés de retículo y daño mitocondrial. Estos agregados pueden ser procesados y secretados en exosomas, lo que podría explicar la aparente conexión entre patologías como la diabetes tipo 2 y mecanismos de neurodegeneración, lo que refuerza la hipótesis de la relación entre dicha enfermedad y patologías neurodegenerativas como el Alzheimer