Caracterización del tipo de respuesta inmunitaria y procesos trombóticos en COVID-19

Resumen

COVID-19 es una patología originada por la infección por SARS-CoV-2 que presenta un gran espectro de manifestaciones clínicas. El tipo de respuesta inmune para controlar una enfermedad es determinante para su evolución. Una respuesta inmunitaria potencialmente beneficiosa es aquella que ocurre en los primeros momentos de la infección eficientemente. Sin embargo, si la respuesta ineficaz, puede ser deletérea. Este fenómeno ha sido ampliamente estudiado en el equilibrio Th donde el tipo de diferenciación funcional es determinante para el pronóstico de la enfermedad. Una de las principales características asociadas a la gran inflamación es el estado de hipercoagulabilidad. Este estado se asemeja a otras patologías como el síndrome antifosfolipídico (SAF). Inicialmente, los eventos trombóticos presentes en COVID-19 fueron relacionados con la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (aPL), pero la naturaleza, transitoriedad y persistencia de estos anticuerpos en la infección han sido poco estudiadas. Los objetivos de este trabajo fueron caracterizar e identificar fenotípicamente el tipo de respuesta inmune adaptativa y perfil de citoquinas en los primeros momentos de COVID19 y estudiar la prevalencia de aPL y procesos trombóticos estos en pacientes. Estudios en función de la progresión mostraron que los pacientes asintomáticos exhibían respuestas potentes basadas en linfocitos Th1 más elevadas que los pacientes graves. Esta respuesta Th1 resultó ser un factor protector para el desarrollo de formas severas (OR: 0.09, AUC: 0.873), y para necesidades de hospitalización (OR: 0.17, AUC: 0.844). Aquellos pacientes severos se caracterizaron por presentar una linfopenia marcada de linfocitos CD8, los cuales presentan altos niveles de activación. Además, estos pacientes presentaron una respuesta Th17 y Th2 elevada respecto los a pacientes con buena evolución. La respuesta Th2 resultó ser un factor de riesgo independiente para el desarrollo de formas críticas de la enfermedad (OR: 13.88, AUC: 0.879). El perfil de citoquinas variaba en función de la progresión de la enfermedad. Mientras que los pacientes mostraron un ambiente proinflamatorio rico citoquinas como IL-2, IL6, IL-15 e IP-10, los pacientes fallecidos presentaron niveles más elevados de IL-15. El estudio de la prevalencia de aPLs en pacientes COVID-19 fue similar al grupo control con el que compartían rango de edad. La determinación de aPL en el momento del diagnóstico y después de 12 semanas permitió identificar cualitativamente y cuantitativamente dichos autoanticuerpos, los cuales permanecían estables a diferencia de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 que aumentaban. Se observó un fuerte consenso entre los aPL clásicos y aß2GPI IgA entre la primera y segunda determinación (Índice Kappa: 0.25-0.91). Por tanto, los aPL no son formados ¿de novo¿, ya están preformados antes de la infección. La presencia de aPL en la primera (OR: 2.33) y segunda (OR: 3.71) determinación se asociaron con la presencia de eventos trombóticos. El análisis en el tiempo de la aparición de eventos trombóticos mostró: Un primer mecanismo de aparición temprana independiente de aPLs asociado a la infamación y un mecanismo trombóticos más tardíos asociado a la presencia de aPL.. En este trabajo hemos demostrado que el tipo de respuesta inmune temprana en torno a la infección es determinante para su evolución. La presencia de una respuesta Th1 robusta y eficiente en los momentos iniciales es suficiente para un correcto aclaramiento de la infección. Por el contrario, una respuesta basada en linfocitos Th2 y Th17, se relaciona con un ambiente desfavorable para el organismo. Además, hemos demostrado que la prevalencia de aPL en pacientes COVID-19 es similar a la de los controles sanos. Por otro lado, existen al menos dos mecanismos involucrados en la trombosis asociada a COVID-19, uno que aparece de forma temprana mediado por disregulación inmune, y otro mecanismo más tardío relacionado con el SAF