Inmunoterapia en gliomas.Alteraciones epigenéticas, caracterización de potenciales dianas terapéuticas

Resumen

En la población adulta los gliomas son tumores poco frecuentes. Dentro de ellos, el glioblastoma (GBM), grado IV, es el más frecuente y agresivo. En los últimos años la activación linfocito contra tumor ha mostrado respuestas y ha llevado a la aprobación de fármacos inhibidores del punto de control inmune pero estos fármacos no han mostrado beneficio en gliomas. Resulta necesario entender mejor la regulación de la respuesta inmune y su posible asociación con las alteraciones moleculares más frecuentes en estos tumores. Un mayor conocimiento de la celularidad tumoral y del infiltrado inmune puede aportar información en un tumor huérfano en avances. La hipótesis del presente trabajo es que las alteraciones moleculares en las células de glioma podrían generar escenarios inmunológicos diferentes y diferencias en la respuesta a inmunoterapia. Con esta hipótesis queremos conocer la influencia de las mutaciones más frecuentes en gliomas de distintos grados, sobre el microambiente tumoral (MT). Se realizó un estudio prospectivo con 29 pacientes adultos operados de gliomas de distintos grados con y sin mutación en Isocitrato Deshidrogenasa (IDH). El diagnóstico histológico se realizó con la clasificación de tumores de Sistema Nervioso Central de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2016 que era la que regía en ese momento. Se obtuvo también muestra de sangre periférica, previo a la cirugía, para el estudio de la celularidad inmune. Se elaboró una base de datos para su posterior análisis y se llevó a cabo la caracterización del infiltrado inmune por citometría de flujo estudiando la correlación con el perfil histológico y molecular. Los objetivos fueron: 1) conocer la evolución de los gliomas según IDH y las características del MT, 2) definir subgrupos específicos según las células inflamatorias del MT, 3) caracterizar cuantitativa y cualitativamente las células inflamatorias y relacionarlo con el perfil molecular, 4) estudiar la expresión de PD-L1 en las células tumorales así como en las células mieloides, 5) describir las poblaciones inmunes en sangre periférica al diagnóstico y analizar la relación con el infiltrado y factores clínico-moleculares que pudieran apoyar su utilidad como marcadores pronóstico. De los 29 pacientes: 9 fueron operados de un glioma de bajo grado (¿lower grade glioma¿: LGG) (3 oligodendrogliomas grado II y 6 astrocitomas grado III) y 20 GBM (grado IV). La mayoría de LGG eran IDH mutados (7 de 9) mientras que 3 de los 20 GBM presentaban mutación en IDH. Se llevó a cabo un análisis más completo del infiltrado en 26 pacientes, se descartaron 3 muestras por escasez de celularidad y baja calidad. El estudio de la población inmune mostró que los tumores IDH mutados presentaban un infiltrado escaso respecto a los IDH no mutados (en adelante w/t). Independientemente del grado tumoral, los IDH mutados contienen menos células inmunes. Los GBM IDH mutados se asemejan en el infiltrado a los LGG y no a al resto de GBM. Se establecieron 3 grupos de pacientes según el infiltrado inmune e IDH: IDH mutado, IDHwt con bajo infiltrado inflamatorio (IDHwt_lo) e IDHwt con elevado infiltrado inflamatorio (IDHwt_hi). El análisis de supervivencia mostró mejor supervivencia global y supervivencia libre de progresión en los pacientes con mutación de IDH. Se analizó también la influencia en términos de supervivencia de parámetros tales como el grado de resección tumoral. Se realizó un análisis descriptivo de las poblaciones linfoides y mieloides en sangre periférica de los 29 pacientes incluidos. En conclusión, el presente trabajo ahonda en el conocimiento del MT de los gliomas e identifica diferencias en la celularidad inmune en función del grado histológico y el perfil molecular. Aunque estos resultados requieren validación con el estudio de series más grandes, abren la puerta a la necesidad de estudio del MT y a la posibilidad de que sus diferencias impulsen líneas de investigación más selectivas en el futuro.