Análisis de la variación genética de predisposición a trastornos psiquiátricos en rutas de regulación de la expresión génica por microRNAs

Resumen

A pesar del gran solapamiento que se ha observado a nivel genético entre distintos trastornos psiquiátricos, se han descrito diferencias en regiones concretas del genoma y en la diferente contribución de la variación común y rara de predisposición, que podrían estar en la base de la heterogeneidad observada. La alteración de la regulación epigenética por microRNAs (miRNAs), es uno de los potenciales mecanismos biológicos en la base de la patología psiquiátrica. Además la interacción con sus genes diana es dinámica, y puede variar a lo largo del neurodesarrollo. El objetivo de la presente tesis es el análisis de la variación genética rara y común de predisposición a trastornos psiquiátricos asociada a miRNAs, y su papel en la comorbilidad entre trastornos psiquiátricos, en la gravedad sintomatológica y en la interacción con factores ambientales, en distintos momentos del neurodesarrollo. En primer lugar, teniendo en cuenta el alto grado de comorbilidad del autismo (TEA) con la epilepsia, se evaluó la covarianza parcial entre los dos trastornos restringida a la región genómica de las dianas de miRNAs implicados en ambas condiciones. Mediante modelos riesgo poligénico (PRS), en una cohorte de 233 tríos de TEA se calculó la presencia de sobre- transmisión de alelos de riesgo de TEA de padres a hijos, comparando TEA sin comorbilidades con TEA y epilepsia comórbida. En un segundo estudio, relacionado con el primero, se evaluó, a partir de datos de exoma y de GWAS el papel de la variación genética rara y común de riesgo dentro de las 4,017 dianas de miRNAs activos durante desarrollo prenatal. En el tercer estudio se evaluó el impacto de la variación genética de predisposición a esquizofrenia (SCZ) sobre 78 dianas de miRNA-137 durante el desarrollo prenatal y 97 de cerebro adulto, mediante modelos de PRS sobre la cohorte de SCZ del Cibersam (N = 3488) y análisis de enriquecimiento. En el cuarto estudio, se analizó el impacto de la variación genética de predisposición a SCZ en la ruta de miRNA-137 sobre la gravedad sintomatológica de la SCZ, y la influencia del sexo sobre el efecto de la variación genética analizada. El primer estudio destacó una covarianza genética negativa y significativa dentro de los genes diana de los 14 miRNAs alterados en ambos trastornos, y una transmisión menor de lo esperado por azar de alelos de riesgo de TEA en pacientes con epilepsia comórbida. En el segundo estudio se observó una divergencia entre la variación rara y común en la contribución a los dos trastornos. El tercer estudio destacó que los genes diana de miRNA-137 en cerebro adulto explican más varianza sobre SCZ y están enriquecidos en funciones de transmisión sináptica y genes específicos de neuronas y oligodendrocitos. Además, se demostró un solapamiento entre TEA y SCZ, tanto a nivel de variación común como de transcriptoma, en ambas etapas del desarrollo. En el cuarto estudio se describió una asociación significativa entre la variación genética sobre dianas de miRNA-137 durante el desarrollo prenatal y la gravedad clínica de la SCZ, y un mayor impacto en mujeres respecto a hombres, en ambas etapas. Estos resultados reivindican la importancia de los miRNAs en la patología psiquiátrica, tanto en la comorbilidad y en la heterogeneidad genética que la caracteriza, como en la interacción entre factores genéticos y ambientales, a lo largo de todo el neurodesarrollo.