Estudio del papel que desempaña la sumoilación de Rac1 en la diseminación del cáncer de mama

Résumé

RAC1 es una GTPasa pequeña perteneciente a la familia de las GTPasas RHO que cumple numerosas e importantes funciones celulares, llegando a considerarse un interruptor molecular de procesos como el ciclo celular, apoptosis o adhesión celular, entre otros. Además, como miembro de la subfamilia RHO, participa en la regulación del citoesqueleto de actina, necesario para el movimiento y desplazamiento celular. Debido a su relevante papel, la actividad de esta GTPasa se encuentra muy regulada en espacio y tiempo. Como GTPasa, posee activadores (GEFs) e inhibidores (GAPs y RHOGDIs) que regulan el intercambio entre GTP (asociado al estado activo) y GDP (unido a RAC1 en su estado inactivo). Además, la actividad de RAC1 puede ser modulada por diferentes modificaciones postraduccionales como la lipidación, que permite su anclaje a la membrana y su unión a efectores, o la ubiquitinación, que induce su degradación en el proteasoma. Similar a la ubiquitina, el péptido SUMO1 puede unirse covalentemente a RAC1 y, a diferencia de la ubiquitinación, contribuye a la actividad de RAC1 manteniendo los niveles de RAC1 unido a GTP, con la particularidad de que esta modificación postraduccional parece afectar únicamente al proceso de migración celular. En cáncer, el papel de RAC1 se encuentra sobradamente demostrado; existiendo una sobreactivación de la GTPasa que induce numerosos procesos tumorogénicos como la migración. Esta diseminación resulta necesaria para el desarrollo de las metástasis, principal causa de mortalidad de la enfermedad. Sin embargo, la SUMOilación de RAC1 en un escenario tumoral constituye un mecanismo apenas caracterizado. Así, esta tesis doctoral se propone conocer y caracterizar el papel de la SUMOilación de RAC1 en la migración celular en cáncer de mama, uno de los tipos tumorales con mayor incidencia. Los datos disponibles de pacientes muestran que tanto RAC1 como SUMO1 se encuentran sobreexpresados en el tejido tumoral, afectando a la supervivencia libre de recaída. Así, la inhibición de la SUMOilación global de la célula conduce a una reducción de la migración e invasión de líneas celulares de cáncer de mama. Este efecto se revierte únicamente cuando se recuperan los niveles de RAC1 SUMOilado. Además, tumores de mama desarrollados en ratones que portan el transgén de RAC1 que no puede SUMOilarse, exhiben un menor número de metástasis, confirmando la relevancia de esta modificación postraduccional de RAC1 en el proceso de diseminación tumoral. De hecho, la inhibición de la SUMOilación de RAC1 mediante un péptido específico, presenta resultados prometedores para su futuro uso como tratamiento en cáncer de mama metastásico. Cabe destacar que la inhibición de la SUMOilación global, lograda por diferentes abordajes, reduce la viabilidad celular a través de procesos autofágicos que desembocan en la activación de la apoptosis, manifestando el papel crucial de la SUMOilación y sentando las bases para el estudio y caracterización de inhibidores de SUMOilación más específicos. Por otra parte, resulta decisivo comprender cómo la SUMOilación de RAC1 participa en el proceso de invasión tumoral. Mediante estudios de espectrometría de masas, se ha identificado un nuevo efector de RAC1-SUMO1: POTEE. POTEE interacciona y activa a RAC1, induciendo la invasión tumoral de líneas celulares y participando en la formación de invadopodios, es decir, estructuras citoesqueléticas destinadas a la producción de metaloproteinasas para facilitar la diseminación. Consecuentemente, pacientes del subtipo tumoral de cáncer de mama más agresivo (tumores triple-negativo) exhiben una mayor colocalización de estas dos proteínas en el tejido tumoral. En conjunto, esta tesis doctoral concluye que la SUMOilación de RAC1 juega un papel importante en la diseminación tumoral, identifica una herramienta que puede limitar la invasión tumoral inhibiendo este mecanismo, y supone el inicio del estudio de los efectores de RAC1-SUMO1 para su caracterización.