Trastornos moleculares y genéticos en las glomerulopatías causadas por desregulación del complementocorrelaciones genotipo-fenotipo e implicaciones terapéuticas

Resumen

La glomerulopatía C3 (GC3) es una entidad clínico-patológica secundaria a una desregulación de la vía alternativa del complemento en plasma y el microentorno glomerular, distinguiéndose la glomerulonefritis C3 (GNC3) y la enfermedad por depósitos densos (EDD). La desregulación del complemento puede ser debida a alteraciones genéticas en genes del complemento y/o autoanticuerpos frente a diferentes componentes del complemento.Estudios previos han mostrado un beneficio terapéutico de la pauta de esteroides y micofenolato mofetil (MMF) en esta entidad, aunque el perfil genético-molecular de estos pacientes no fue estudiado de forma detallada. Los objetivos de este estudio fueron: 1) Analizar la correlación entre la presencia de autoanticuerpos contra componentes del complemento y/o determinadas variantes genéticas en los genes del complemento, con la respuesta a determinados tratamientos inmunosupresores; 2) Analizar los principales determinantes asociados a la progresión de la enfermedad; 3) Identificar factores de riesgo para el desarrollo de recidiva de la enfermedad tras una remisión inicial de la enfermedad. Estudio retrospectivo de observación sobre una cohorte multicéntrica de pacientes con GC3 procedentes de 35 hospitales pertenecientes al Grupo de Español de Enfermedades Glomerulares de la S.E.N. (GLOSEN). Se incluyeron pacientes con diagnóstico de GC3 según los criterios de inmunofluorescencia, entre enero de 1995 y marzo de 2018. Se recogieron variables demográficas, clínicas, bioquímicas, histológicas y terapéuticas de interés pronóstico, para analizar los principales factores asociados a remisión de la enfermedad, desarrollo de enfermedad renal crónica terminal (ERCT) y recidiva tras una remisión previa. Se analizaron genes del complemento por secuenciación de nueva generación, se determinaron las variaciones del número de copias de la región CFH-CFHR1-5 por MLPA, y se analizó la presencia de factor nefrítico C3 (C3NeF) y anticuerpos anti-factor H (FH) mediante ELISA y ensayos hemolíticos. El grupo de estudio incluyó a 97 pacientes, 81 con GNC3 (84%) y 16 con EDD (16%). La edad media de los pacientes fue de 32±21 años, siendo el 46% varones. El 22% de los casos presentaban variantes patogénicas en genes del complemento, 40% variantes de significado incierto, y un 30% de los casos autoanticuerpos frente a componentes del complemento. Cuarenta y dos casos fueron tratados con esteroides y MMF, y este tratamiento se asoció con una mayor probabilidad de remisión de la enfermedad (79%) y una menor probabilidad de desarrollar ERCT (14%), en comparación con los pacientes tratados con otras terapias. El análisis del beneficio terapéutico de esteroides y MMF se completó mediante un emparejamiento por índice de propensión ajustado por las principales variables pronósticas, para evitar el posible sesgo de indicación. La superioridad terapéutica de esteroides y MMF se observó tanto en pacientes con variantes patogénicas en genes del complemento, como en pacientes con autoanticuerpos. El principal determinante para no alcanzar remisión fue la proteinuria basal. Un 33% de los pacientes que habían alcanzado remisión con este esquema terapéutico presentaron una recidiva de la enfermedad tras su suspensión. Un tratamiento más prolongado con MMF se asoció con una menor probabilidad de recidiva. El beneficio terapéutico de la pauta de esteroides y MMF en la GC3 es independiente de los principales factores patogénicos analizados en este estudio.